Tamiflu

一場新型流感 H1N1，讓很多人首次聽說了一種叫 Tamiflu (港譯: 特敏福) 的治療流感的藥物，通用名：Oseltamivir phosphate。有些人可能覺得奇怪，市場上不是一直有感冒藥賣嗎，Tamiflu 有什麼稀奇的？市場上隨便買得到的感冒藥，都是鎮痛、退燒、通鼻塞等緩解感冒症狀的藥物，只是『治標』的，而 Tamiflu 能夠『治本』 - 抗擊流感病毒。Tamiflu 不是第一種抗流感病毒的藥物，卻是用得最多的、最著名的抗流感病毒藥物。

有的人聽說 Tamiflu 的生產原料是八角茴香 (Chinese Star Anise)，便以為那是中藥或是受中藥的啟發研發的。其實 Tamiflu 的研發和中藥或其他傳統藥物毫無關係，完全是在現代生物學和化學的指導下設計出來的。人類一直有個夢想，希望有一天能夠針對疾病的病原，理性地設計出新的藥物，這個夢想只有在對生命現象的研究達到分子層次之後才得以實現。傳統藥物和許多現代藥物都是在長期的醫療實踐中碰運氣偶然發現的，可是 Tamiflu 的研發，卻是理性地設計新藥的典範。

Tamiflu 最初是用金雞納樹皮提取的奎尼酸 (shikimic acid) 做為原料合成的。這種原料過於短缺，無法大規模生產，所以後來改用莽草酸做為原料。莽草酸普遍存在於植物中，八角茴香中的含量最高，中國出產的八角茴香就成了生產原料。目前八角茴香產量的 90％ 都被用來生產 Tamiflu。於是中國就出現了八角茴香燉肉可以預防流感的謠傳。其實八角茴香中的莽草酸要經過十幾步複雜的化學反應才變成 Oseltamivir 這種自然界沒有的新物質，整個反應過程歷時六至八個月！ 當然每種藥物也有它的副作用:



要設計新藥，首先要能夠在細胞、分子水平上深入地了解疾病發生的機理，這需要做長期的、大量的生物醫學基礎研究。Tamiflu 的設計可以一直追溯到上個世紀 40 年代。當時紐約洛克菲勒研究所的科學家發現，流感病毒在低溫條件下能讓紅細胞凝聚起來；但是加熱到 37 攝氏度時，聚集的紅細胞就分開了，病毒也脫離了紅細胞。後來人們發現，讓紅細胞聚集起來的是流感病毒表面上的一種蛋白質，這種蛋白質就被叫做血凝素，它和細胞表面上一種叫唾液酸的糖分子結合，讓病毒能夠混進細胞裡去。讓病毒脫離細胞的是病毒表面上的另一種有酶的活性的蛋白質，它能水解唾液酸。唾液酸是神經氨酸的衍生物，所以這種酶就叫做神經氨酸酶。

神經氨酸酶對流感病毒的繁殖至關重要。流感病毒入侵細胞，製造出許多新病毒後，新病毒還通過唾液酸和細胞連接在一起，要靠神經氨酸酶水解唾液酸，切斷新病毒和舊細胞的聯繫，新病毒才能去入侵其他細胞。知道了這一點，就不難想到，如果能夠發現一種藥物抑制住神經氨酸酶的活性，病毒沒法去感染新的細胞，也就抑制住了病毒的繁殖。

要找到這種藥物，還得知道神經氨酸酶長什麼樣。 1983 年，Australia 分子生物學家破解了神經氨酸酶分子的立體結構，發現它是由 4 個一模一樣的部分組成的，形狀就像一個『田』字，正中央是個窟窿，那就是和唾液酸結合、將它水解的地方。

如果能找到一種化合物，把它塞進這個窟窿裡頭，細胞上的唾液酸被堵在了外面，神經氨酸酶的活性不就被抑制住了？你可能會想到，用唾液酸不就成了？讓外來的唾液酸堵死了神經氨酸酶，細胞上的唾液酸就不會受病毒的騷擾了。沒錯，研究人員首先試的就是唾液酸，但是發現唾液酸不是一種很好的抑製劑，容易從窟窿掉出來。需要對唾液酸做一些改造，讓它和神經氨酸酶結合得更牢固一些。

怎麼改造呢？還得再仔細研究研究神經氨酸酶的分子結構。它的窟窿有一個地方是帶負電的，唾液酸和它相對應的位置上是一個羥基，也是帶負電的，同性相斥，影響了結合。於是 Australia 研究人員嘗試把羥基換成帶正電的基團，最終發現換成胍基最有效，抑制效果是唾液酸的 1000 倍！ 1989 年，研究人員合成了這種帶胍基的唾液酸類似物，取名扎那米韋，經過臨床試驗證明它確實能有效治療流感後，1999 年被美國食品藥品管理局批准上市，商品名叫 『Relenza』。

但是 Relenza 正由於帶了胍基 (Arginine)，使得它沒法被腸道吸收，不能口服，只能是做成粉末噴劑，吸入到肺裡起作用。這種方式不符合人們的用藥習慣。人們還是希望能有一種類似的口服藥物。 1992 年，美國研究人員找到了新的設計思路。他們發現唾液酸分子上有一個位置和神經氨酸酶的窟窿沒有接觸，窟窿具有疏水的性質，如果在唾液酸分子的這個位置添加一個疏水基團，不就和窟窿結合得更緊了嗎？研究人員據此在計算機上設計出了 600 多種化合物，交給化學家合成，然後由生物學家進行測試。在 1995 年底發現其中代號 GS4071 的化合物能強烈地抑制神經氨酸酶的活性。

但是 GS4071 和 Relenza 一樣沒法被腸道吸收。研究人員對它再做改造，把其中的羥基變成乙酯，解決了口服吸收的問題。這種新的化合物取名 Oseltamivir，被吸收進體內後，在肝臟被分解成了 GS4071，然後發揮藥效。經過臨床試驗後，1999 年 Oseltamivir 被美國食品藥品管理局批准上市，商品名叫 『Tamiflu』。